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第2章:已经使用的治疗措施未经充分验证

发布时间:2010-12-29 浏览次数:2952

  在第一章中,我们了解到一些新的治疗措施产生了意外的有害效应,预期效应却未能实现;一些认为治疗措施无效的预言也被证明是错误的。本章重点讲述未经充分验证的治疗措施是如何的普遍。广告中常常宣传的乳腺癌治疗措施为我们提供了一些颇有价值的教训。

更多并不一定就更好

  整个20世纪甚至直到21世纪,乳腺癌患者一直忍受着一些极其残忍和痛苦的治疗。无论手术或药物治疗,带给乳腺癌患者的伤害都远远超过其他真正需要承受的痛苦。然而这些却被患者和医生毫无疑问地接受了,患者深信越是激进的或毒性越大的治疗,越有可能战胜疾病。勇敢的医生和率直的患者代言人花费了数年时间才动摇了这种错误的观点。他们不仅要寻找可靠的证据来推翻“越多越好”的无稽之谈,同时还要遭受同行的嘲讽和医学权威的阻挠。
  即便在今天,对疗效的担忧以及越多越好的观点仍然左右着治疗决策,促使一些患者及其医生选择“传统的”带有摧残性的痛苦疗法,而事实上并没有证据证明这些疗法就优于其他简单的治疗措施。为什么会这样呢?

 

激进的治疗措施并非总是最佳的

  “我们很容易认为,癌症治疗疗效好是因为采用了激进的治疗措施。为了保护患者免受不必要的风险和侵袭性治疗迟早要出现的副作用,采用随机对照试验对激进治疗和非激进治疗进行比较非常重要。这种比较是合乎伦理的,因为激进治疗既可能产生有益效应,也可能带来不必要的伤害,没有人知道最终会是什么结果。”

Rees G,ed. The friendly professional: selected of Thurstan Brewin Bognor Regis:Eurocommunica,1996

 

  直到20世纪中叶,手术仍然是乳腺癌的主要治疗方法,这是因为人们坚信乳腺癌进展缓慢且有序,如首先从乳腺肿瘤部位侵袭至周边腋窝淋巴结。由此推论,手术范围越大,手术时间越早,越有可能阻断肿瘤扩散。治疗措施基本上就是广泛的“局部”手术,即乳腺或乳腺周围组织的切除。虽然称为局部手术,但根治性乳房切除术要切除大面积的胸肌并广泛清扫大量的腋窝淋巴结组织。
  然而,一些善于思考和观察的乳腺癌专家注意到这些日益剧增的摧毁性手术似乎并未对乳腺癌的病死率产生任何影响。于是,他们提出了一种新的理论:乳腺癌实际上一开始就是一种全身性疾病而不是通过周围淋巴结有规律地从乳腺开始扩散,换言之,他们认为在发现乳房包块时癌细胞就已经存在于身体其他部位了。如果真是这样,他们建议切除肿瘤及周围适当范围内的正常组织,再加上一个疗程的放疗,会更有利于患者,并且可能与根治术同样有效。此时“全身疗法”的引入,即治疗对抗身体其他部位癌细胞的生长或繁殖,也是基于这个乳腺癌扩散的新理论。
  这一新思路导致的直接后果是,医生开始主张采用范围更小的手术治疗,如乳房肿瘤切除术,即切除肿块及周围正常组织边缘,然后行放疗,部分患者采用化疗。但在比较新方法与根治术时,他们遇到了巨大的阻力。一些医生坚信根治术或其他疗法,患者也如此强烈地要求。其结果是大大延误了收集关于新旧疗法优缺点的重要证据。
  尽管面对这些困难,过度手术最终还是受到了来自不愿再继续施行疗效不确定的根治术的外科医生以及不愿再忍受摧残性手术的直言不讳的患者的挑战。
  20世纪50年代中期,美国外科医生George Crile开始公开指出他对“越多越好”观点的质疑。Crile医生认为没有其他办法可以激起医生的批判性思考,因此他在《生活》(Life)杂志中撰文呼吁道:医学界内的争论现在应是公开的,是可以公之于众的。另一名美国外科医生Bernard Fisher与其他专业的同事共同设计了一系列严谨的研究癌症生物学的试验,结果表明即使是在发现原发癌之前,癌细胞可能已经通过血液循环广泛转移。因此,如果癌细胞已经存在于身体其他部位,扩大侵袭性手术的范围也无济于事。

 

传统的根治性乳房切除术

  在20世纪中后期之前,William Halsted爵士于19世纪后期提出的根治性乳房切除术一直在乳腺癌手术中颇为盛行。施术者不但要切除整个乳房,还要切除覆盖胸壁的胸大肌。为了便于施术者进入腋窝清除淋巴结和周围脂肪组织,甚至连胸小肌也会被切除。

范围更大的根治性乳房切除术

  在当时,“越多越好”的观点促使根治性手术的施术者进一步扩大手术范围,锁骨下淋巴结和胸骨下乳内淋巴结都被切除。为了触及乳内淋巴结,还会取掉几根肋骨,并用凿刀切开胸骨。一些外科医生觉得这样还不够,甚至还要切除患侧手臂和体内各个部位的腺体(肾上腺、垂体、卵巢),以此来抑制激素的生成,因为激素被视为肿瘤扩散的“动力”。

  如果某位患者历经这样的手术而幸存下来,她剩下的将是一副任何外衣都难以遮掩的受到了极度摧残的胸廓。如果手术部位在左侧,那么只会剩下一层薄薄的皮肤盖在心脏上。

  摘自Lerner BH, The breast cancer wars: hope, fear and the pursuit of a cure in twentieth-century Amercia. New York: Oxford University Press, 2003 

 

  Crile医生是根据其临床判断倡导采用小范围的局部根治术,而Fisher医生与一个日渐壮大的研究小组则以更规范、更严谨的方式展开了合作。他们试图通过众所周知的无偏倚(公平)的方法——随机对照试验来肯定或否定根治性手术的价值。他们认为通过这样的研究可以让医学界和公众信服。1971年,直言不讳的Fisher医生指出,所有外科医生都应出于伦理和道德责任通过开展这样的试验去检验其各自持有的理论。在Fisher医生的试验长达20年的随访结果显示,过早死亡的风险这一结局指标上,乳房肿瘤切除术加放疗与乳房全切术的疗效相当。
  同时,在英国,Guy医院的Hedley Atkins及其同事在20世纪60年代早期开展了第一个比较乳腺癌保守治疗与传统的根治性乳房切除术的随机对照试验。结果同样显示,确诊后20年内这两种治疗导致的结局几乎没有差异。与英、美两国一样,瑞典和意大利也开展了其他随机试验,对其他治疗方法进行了比较,如单纯手术与术后加放疗比较,长期与短期化疗比较。
  截至1985年,乳腺癌试验数量的不断增加使医生很难及时跟进所有试验结果。为了解决这一问题,牛津大学的Richard Peto及其同事将所有试验结果汇总,完成了第一个包括各试验所有受试者所有信息的系统评价。这样肿瘤专家和公众就能获取最新的合并后的全球证据。现在,乳腺癌治疗的系统评价正在定期更新并发表。
  然而,摧残性手术的消失并未导致“越多越好”心态的终结,事实上远非如此。20世纪的最后20年内,大剂量化疗加骨髓移植或干细胞移植的治疗方法非常盛行。1999年,《纽约时报》(New York Times)的一篇评论文章总结了这种疗法背后的原理:
  “医生从患者身上抽取一些骨髓或红细胞,然后给予足以破坏骨髓的大剂量毒性药物。希望以此清除癌细胞,待留取的骨髓重新输回体内后可以尽快生长,以免患者死于感染。通过骨髓捐献的方式对血癌患者进行骨髓移植,其疗效早已确立,但这是因为癌细胞存在于骨髓中。而要采用这种方法来治疗乳腺癌却是基于一种全新的、从未经过检验的原理。”
  尤其在美国,成千上万的处于绝望中的妇女要求医生和医院为其施行这种非常痛苦的治疗,而医生和医院对此乐此不疲。每100位患者中会有5位死于这种治疗。该治疗通常要花费掉上万美元,并且部分需要自费。最终,保险公司迫于压力只好赔付了部分患者的治疗费,尽管并无证据支持这种昂贵的治疗。许多医院和诊所却从中牟取了利益。1998年,一家医院的年收入为1.28亿美元,其中大部分都来自于施行骨髓移植的癌症中心。对于美国医生而言,这不仅是一份名利双收的肥差,还是一个生产论文的富矿。执迷不悟的患者更是活跃了这个市场。美国的私立医院争相开展这项治疗,竞争相当激烈,甚至打出了降价广告。20世纪90年代,在美国,即便是募集患者开展临床试验的学术性医学机构也开展了这项治疗。这些值得质疑的疗法竟然成了癌症治疗机构的“摇钱树”。
  无限制地开展这种未经证实的治疗还导致了另一个严重后果:找不到足够的患者参加将该疗法与标准疗法进行比较的临床试验。因此耗费了比预期多得多的时间才得到了可靠的答案。
  尽管在这种压力之下要获得无偏倚的证据困难重重,部分临床试验仍得以实施,其他证据也得以严格评价。2004年,对作为乳腺癌常规治疗的大剂量化疗加骨髓移植的累积结果进行了系统评价,结果显示尚无可靠证据证明该疗法有用。

 

竭力获取无偏倚证据

  研究者预计用3年时间募集约1 000名患者参与两项试验,而事实上却花费了7年……这其实并不令人吃惊……患者进入临床试验时必须签署一份知情同意书,说明可能预后不良以及尚无证据证明骨髓移植优于其他标准治疗。进入试验之前,患者必须面对这些现实,这对于任何人都不会是一件轻松的事。但如果患者没有参与设有对照组的随机试验而接受移植,热心的医生会告诉她骨髓移植可能挽救生命。虽然患者有权知道真相,但可以理解没有人愿意去找那些不给予她们任何希望的医生。

  摘自Kolata G, Eichenwald K. Health business thrives on unproven treatment, Leaving science behind. New York Times Special Report, 1992, 2 October

 

陈敏,杜亮,陈耀龙 译
刁骧,张鸣明,李幼平 审校
中国循证医学杂志, 2007, 7(12): 907-909.

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